美国芝加哥大学医学部、临床药理学和药物基因组学委员会Mark Ratain及共同作者Sandeep Parsad等表示，当使用新型口服抗肿瘤药物时，肿瘤医生需要多加留意患者所用各类药物之间的相互作用(DDI)。(JAMA Oncol. 2016年10月13日在线版)

　　个体化癌症治疗的新时代也迎来了新获准的口服抗肿瘤药物数量突增。Ratain等指出：“然而，这种突出的改变也对处方者提出了更高的要求，医生必须更加了解药物的吸收、代谢和转运，因为DDI的可能性很大”。

　　PPI与抗癌药物间的相互作用

　　同期发表于《JAMA Oncology》的另一篇文章指出，抑制胃酸的质子泵抑制剂(PPI)可减弱口服化疗药物卡培他滨的活性。

　　在Ⅲ期研究TRIO-013/LOGiC试验的次要分析中，研究人员发现，卡培他滨治疗与PPI的联合使用与患者结局较差之间存在关联，表明两者之间可能存在有害的药物相互作用。

　　加拿大艾伯塔省埃德蒙顿综合癌症研究所的医学肿瘤学家/临床药理学家Michael Sawyer表示：“这些结果对于目前开具PPI+卡培他滨的合并用药方案有警示意义，肿瘤医生应该尽量避免该情况”。

　　TRIO-013/LOGiC试验的次要分析中，在545例erbB2/HER2阳性的转移性胃食管癌的患者中，比较了卡培他滨和奥沙利铂加或不加拉帕替尼的疗效，结果发现了药物相互作用。在该次要分析中，根据PPI使用情况将患者分组并评估结果。545例患者中，229例(42%)接受了PPI，其中拉帕替尼组为110例(40%)，对照组为119例(43%)。

　　在对照组中，使用了PPI对无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和疾病控制率具有显著的负面影响(表1)。

　　相比之下，在拉帕替尼组中，加或不加PPI的PFS分别为5.7个月和6.8个月(HR=1.08，95%CI 0.82~1.34;P=0.54)，中位OS分别为9.6个月和13.6个月(HR=1.26，95%CI 0.97~1.55;P=0.10)，均无显著差异。

　　然而，多变量分析显示，拉帕替尼组中，PPI使用对OS(HR=1.38，95%CI 1.06~1.66;P=0.03)有显著负面影响，而对PFS的影响无显著影响(HR=1.14，P=0.33)。

　　Sawyer等强调：不能在分析结果的基础上断定PPI的使用与卡培他滨的吸收可能减少之间存在直接联系，因为尚未检测药代动力学和循环药物水平。尽管如此，Sawyer仍然表示，“看到这些结果后再从头检查一遍，结果仍然一致”。

　　他介绍：在单变量分析中，加用PPI的患者与不用PPI的患者相比，无复发生存率降低(74% vs 83%，P=0.03)。在多变量分析中，加用PPI的患者与不用PPI的患者相比，无复发生存率有较强的下降趋势(HR=1.65，P=0.09)。(Clinical Colorectal Cancer. 2016年9月)

　　但Ratain指出，根据TRIO-013/LOGiC的次要分析，目前还没有得出确切的结论，并且在有更多研究结果之前建议不要变更目前的临床实践。

　　Ratain表示：“我个人认为这些方法存在很大的缺陷，数据也不一致。个人极力反对改变药品说明书的举措，但有必要进行单纯的药代动力学研究，估计结果不会表明存在明显的药物相互作用”。

　　近期的研究还表明，晚期和(或)转移性非小细胞肺癌使用厄洛替尼(Clin Lung Cancer. 2014, 16: 33-39.)，以及肾细胞癌使用舒尼替尼时(J Oncol Pharm Pract. 2014, 21: 194-200.)，若加入PPI或组胺受体拮抗剂，均会导致疗效减低。

　　肿瘤医生的责任

　　Ratain和Parsad在文章中介绍，自2010年以来批准的大多数口服抗肿瘤药物都与多种有临床意义的DDI相关。老年癌症人群常有慢性疾病史，初级保健医生开具合并用药处方也会继续增加DDI的风险。

　　Ratain和Parsad指出：“长期服用的药物可能由非肿瘤学专业的初级保健医生所开具，因此肿瘤医生有必要与这些医生多沟通，尽量了解患者的在服药物，此外，肿瘤医生或相关医务人员应与患者沟通DDI的影响，尤其要注意常见的危害，包括非处方药物、大麻类药物和营养保健品。应告知患者，未咨询肿瘤医生之前切勿擅自判断指征服用新药。”

　　研究者们表示：目前抗癌药物是采用依据体重的方法来计算给药剂量的，医疗机构可以考虑据此制订细则，用于改善和防止可能显著影响药物暴露的DDI。理想情况下，可包括能自动检查潜在DDI(通过电子病历)的电子审查软件，以及由有经验的药剂师进行细致的药物审查。

　　(编译 石磊)

　　表1  PPI对生存的影响