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纳武利尤单抗可为…
美国Tisch癌症研究所Galsky等报告，高危肌层浸润性尿路上皮癌根治术后，纳武利尤单抗对比安慰剂辅助治疗改善了无病生存期(DFS)、无尿路外复发生存期(NUTRFS)和无远处转移生存期(DMFS)，且在意向性治疗人群(ITT)和PD-L1表达≥1%的患者亚组中都观察到了这种益处。(摘要号LBA443)
Ⅲ期研究Checkmate 274随机分配353例患者(其中140例的PD-L1 ≥ 1%)接受纳武利尤单抗240 mg q14治疗，分配356例患者(其中142例的PD-L1 ≥ 1%)接受安慰剂。所有患者都有尿路上皮癌复发高风险的病理学证据，且ECOG PS评分≤ 1分。
前期结果(中位随访约20个月)显示，该研究达到主要终点，意向性治疗人群的DFS被显著延长(21个月 vs. 10.9个月;HR=0.70，P<0.001)。在肿瘤PD-L1 ≥1%的患者中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为未达到和10.8个月(HR=0.53，P<0.001)。在整个ITT患者和PD-L1阳性肿瘤亚组中，纳武利尤单抗组的NUTRFS也优于安慰剂组。
最新结果的中位随访时间为36.1个月。纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS在ITT患者中分别为22个月和10.9个月，在PD-L1 ≥ 1%患者中分别为52.6个月和8.4个月。在次要和探索性终点方面，纳武利尤单抗组的NUTRFS(ITT：HR=0.72;PD-L1 ≥ 2%：HR=0.53)和DMFS(ITT：HR=0.74;PD-L1 ≥ 2%：HR=0.58)仍优于安慰剂组。但总生存数据仍然不成熟。
在另一个探索性终点第二次无进展生存期(PFS2)方面：纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位PFS2分别为61.2个月和47.1个月(HR=0.79)，在PD-L1 ≥ 1%亚组中分别为未达到和39.4个月(HR=0.54)。
两组3~4级治疗相关不良事件发生率分别为18.2%和7.2%，这与初始分析一致。未见新的安全信号。
有评论者表示：这是一项改变临床实践的研究，尽管总生存数据仍在不断完善，但目前的数据也充满了希望。符合高风险标准的尿路上皮癌患者现在有了一种治疗选择，可以降低远处复发的可能性。 (编译 梁若凡)
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HER2阳性乳腺癌残余浸润性疾病 T-D…
德国研究者Denkert等报告的Ⅲ期KATHERINE研究的生物标志物数据显示，T-DM1似乎可以克服HER2耐药性。T-DM1获益似乎不依赖于免疫激活，但这些结果不排除肿瘤免疫微环境对反应程度的影响。(Clin Cancer Res. 2023年3月9日在线版)
在KATHERINE中，与曲妥珠单抗相比，辅助T-DM1在包括HER2靶向治疗和化疗的新辅助治疗(NAT)后残余的浸润性乳腺癌患者中降低了50%的疾病复发或死亡风险。该分析旨在识别反应的生物标志物以及NAT前后生物标志物表达的差异。
探索性分析研究了无浸润性疾病生存(IDFS)与HER2蛋白表达/基因扩增、PIK3CA热点突变、HER2、PD-L1、CD8基因表达、预定义免疫特征间的相关性，并对50个固有分子亚型进行了预测分析。在NAT前后成对的样本中检测HER2表达。
与曲妥珠单抗相比，T-DM1似乎在大多数生物标志物亚组中改善了IDFS，除了HER2局灶表达亚组。残余疾病中HER2基因的高表达对比低表达与曲妥珠单抗的不良预后相关(HR=2.02，95%CI 1.32~3.11)，但伴随T-DM1的IDFS与HER2表达水平无关(HR=1.01，95%CI 0.56~1.83)。
残余疾病中PD-L1基因的低表达与曲妥珠单抗治疗的不良预后相关(HR=0.66，95%CI 0.44~1.00)，但与T-DM1无关(HR=1.05，95%CI 0.59~1.87)。PIK3CA突变不影响预后。与配对的NAT前样本相比，在NAT后样本中观察到HER2表达的变异性增加。 (编译 崔巧玲)
更多妇科肿瘤
持续性、复发性或转移性宫颈癌 帕…
美国克莱顿大学医学院Monk等报告的一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验(KEYNOTE-826)显示，在化疗中加入帕博利珠单抗联合或不联合贝伐珠单抗均未对健康相关的生活质量产生负面影响。连同KEYNOTE-826已经报道的有效性和安全性结果，这些数据支持了帕博利珠单抗的益处以及免疫治疗在复发性、持续性或转移性宫颈癌患者中的价值。(Lancet Oncol. 2023年3月3日在线版)
在KEYNOTE-826研究中，在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，与安慰剂加化疗联合或不联合贝伐珠单抗相比，在化疗中加入抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗可改善总生存期和无进展生存期(主要终点)，且毒性可控。在此研究者报告了KEYNOTE-826中患者报告的结果(PRO)。
KEYNOTE-826是一项多中心、随机、Ⅲ期临床试验，在19个国家的151个癌症治疗中心进行。符合条件的患者年龄为18岁或以上，患有持续性、复发性或转移性宫颈癌，此前未接受全身化疗(允许既往的放射致敏化疗)，不能接受根治性治疗，且ESOG PS为0或1。
患者被以双盲方式按照1︰1的比例随机分配接受每3周静脉帕博利珠单抗200 mg或安慰剂，最多35个周期，均加上化疗(紫杉醇175 mg/m2，顺铂50 mg/m2或卡铂曲线下面积5 mg/mL/min，静脉给药)，联合或不联合贝伐珠单抗15 mg/kg，每3周静脉给药。
根据诊断时的转移性疾病、贝伐珠单抗的使用计划和PD-L1联合阳性评分进行分层。PRO工具包括EORTC生活质量核心30量表(QLQ-C30)、EORTC宫颈癌模块(QLQ-CX24)和EuroQol-5维度-5水平(EQ-5D-5L)视觉模拟量表，均在治疗前、1~14个周期收集，此后每隔一个周期收集一次。
主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的患者总生存期和无进展生存期。QLQ-C30中总体健康状况(GHS)-生活质量(QoL)较基线的变化是预先指定的次要终点，并在PRO全分析人群中进行评估(所有接受至少一剂研究治疗并完成至少一次基线后PRO评估的患者)。其他PRO分析是协议指定的探索性终点。
2018年11月20日至2020年1月31日，在883例筛查患者中，617例被随机分配(帕博利珠单抗组308例，安慰剂组309例)。617例患者中有587例(95%)接受了至少一剂研究治疗，并完成了至少一次基线后PRO评估，因此被纳入PRO分析(帕博利珠单抗组290例，安慰剂组297例)。中位随访22.0个月(IQR：19.1~24.4个月)。
第30周时，帕博利珠单抗组290例患者中有199例(69%)完成QLQ-C30，安慰剂组297例患者中有168例(57%)完成QLQ-C30;依从性分别为94%(199/211)和90%(168/186)。从基线到第30周，帕博利珠单抗组QLQ-C30 GHS-QoL评分的最小二乘法估计平均变化为-0.3分(95%CI -3.1~2.6分)，安慰剂组为-3.1分(95%CI -4.2~1.7分)，组间最小二乘法估计平均变化为1.0分(95%CI -2.7~4.7分)。
帕博利珠单抗组的GHS-QoL中至真正恶化的中位时间未达到(NR;95%CI 13.4个月~NR，安慰剂组的为12.9个月(95%CI 6.6个月~NR;HR=0.84，95%CI 0.65~1.09)。研究期间，博利珠单抗组290例患者中有122例(42%)改善了GHS-QoL，而安慰剂组297例患者中有85例(29%)改善了GHS-QoL(P=0.0003)。
(编译 黄灿)
更多消化道肿瘤
转移性胰腺腺癌 预测治疗反应的临…
英国剑桥大学Dayimu等报告，易于测量的患者变量可以帮助预测用于治疗转移性胰腺腺癌(PDAC)的联合化疗的结果。mutKRAS循环肿瘤DNA(ctDNA)作为指导治疗的工具值得进一步探索。(Br J Cancer. 2023年2月22日在线版)
化疗对转移性PDAC的疗效有限，但生存结果各不相同。目前仍缺乏可靠的预测反应的生物标志物来指导患者管理。
在开始同时伴随或连续的白蛋白型紫杉醇+吉西他滨化疗前，以及治疗的前8周期间，该项SIEGE随机前瞻性临床试验对146例转移性PDAC患者的体能状态、肿瘤负担(由是否存在肝转移决定)、血浆蛋白生物标志物(CA19-9、白蛋白、C反应蛋白和中性粒细胞)和ctDNA进行了评估。客观缓解、1年内死亡和总生存期(OS)进行了相关性分析。
在对不同的生物标志物进行校正后，患者最初的不良体能状态、肝转移的存在和可检测到的mutKRAS ctDNA均与较差的OS相关。8周时的客观缓解也与OS相关(P=0.026)。在治疗期间和第一次缓解评估前测量的血浆生物标志物发现，4周时的白蛋白下降≥10%预示着较差的OS(HR=4.75，95%CI 1.43~16.94，P=0.012)，而mutKRAS ctDNA的纵向评估与OS的任何关联尚不清楚(β=0.024，P=0.057)。 (编译 王城)
更多胸部肿瘤
EMERGING-CTONG 1103研究…
广东省人民医院吴一龙教授、钟文昭教授等报告的EMERGING-CTONG 1103研究最终总生存分析结果显示，与铂类化疗相比，厄洛替尼可持续改善 PFS 和 OS。长期随访期间，未出现厄洛替尼累积毒性证据。目前结果支持在可切除ⅢA-N2 期EGFR突变 NSCLC的新辅助和辅助治疗中使用厄洛替尼。(Signal Transduct Target Ther. 2023; 8:76)
MERGING-CTONG 1103研究是一项多中心(包含17个中国医学中心)、开放标签、Ⅱ期随机对照试验，探讨厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂(GC组)作为ⅢA-N2期NSCLC和EGFR敏感性突变患者的围手术期治疗疗效，此次公布的是最终总生存分析。
中位随访62.5 个月，厄洛替尼组中位 OS 为 42.2 个月，GC 组为 36.9 个月。厄洛替尼组3年和5年的OS率分别为58.6%和40.8%，GC组为55.9%和27.6%。厄洛替尼组与GC组OS数据无显著差异(HR=0.83，95%CI 0.47~1.47，P=0.513)。
根据年龄(≤60 岁、>60 岁)、性别(男性、女性)、N2 状态(单站、多站)或EGFR突变类型(19外显子、20外显子)分层，不同亚组OS分析均无显著差异。
截至 2021 年 1 月 29 日，厄洛替尼组较GC组PFS显著延长(21.5 个月 vs. 11.4 个月;HR=0.36，95%CI 0.21~0.61，P<0.001)。
ITT 人群中有90.3%患者在数据截止时出现疾病复发或死亡。经历复发的患者中，厄洛替尼组 71.9% 和 GC 组 81.8%患者接受后续治疗。
厄洛替尼组后续靶向治疗者中位 OS 为 46.4 个月，其他后续治疗为 42.2个月，未接受任何后续治疗者为 24.6 个月。GC组分别为42.6个月、30.1 个月及 14.0个月。
对于后续靶向治疗的患者，厄洛替尼组ORR为53.3%，疾病控制率(DCR)为93.3%，GC 组为47.8%和73.9%。
厄洛替尼组的中位进展后生存期(PPS)为 19.6 个月，GC 组为 27.6 个月，两组差异不显著(HR=1.07，95%CI 0.60~1.91，P=0.806)。
在术后治疗期间，厄洛替尼组任何级别的不良事件(AE)发生率为70.3%，GC组为58.8%。厄洛替尼组最常见的 AE 是皮疹(43.2%)、腹泻(24.3%)和咳嗽 (24.3%);GC组为中性粒细胞减少(38.2%)、白细胞计数下降(32.4%)、厌食(26.5%)和呕吐(26.5%)。厄洛替尼组3级或4级AE为13.5%，GC组为29.4%。未观察到严重不良事件。
(编译 张佳亦)
更多泌尿系统肿瘤
一线治疗晚期肾细胞癌 仑伐替尼联…
美国Dana-Farber癌症研究所Choueiri等报告，与舒尼替尼单药一线治疗晚期肾细胞癌患者相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的疗效优势持久，在长期随访中具有临床意义。(Lancet Oncol. 2023; 24: 228-238.)
CLEAR研究是一项开放标签的、Ⅲ期、随机试验，自20个国家的200个研究点(医院和癌症中心)纳入未接受任何针对肾细胞癌全身性抗癌治疗(包括抗血管内皮生长因子治疗或任何全身性在研抗癌药物)的、透明细胞型晚期肾细胞癌患者(≥18岁，卡氏评分≥70分)，等比分予仑伐替尼(20 mg qd q21)联合帕博利珠单抗(200 mg q21)、仑伐替尼(18 mg qd)联合依维莫司(5 mg qd)，或舒尼替尼单药(50 mg qd，用4周停2周)，分层因素为地理区域和纪念斯隆·凯特琳癌症中心预后分组。主要终点为独立影像学审查根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS)。
2016年10月13日至2019年7月24日，CLEAR研究有1069例患者(筛选者有1417例)接受随机分配，中位年龄为62岁(IQR：55~69岁)，其中女性273例(26%)。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组、仑伐替尼联合依维莫司组、舒尼替尼单药组分别入组患者355例(33%，其中男性255例)、357例(33%，本次更新分析中未报告)和357例(33%，其中男性275例)。
截至2020年8月28日的初步分析显示，与舒尼替尼相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗显著改善晚期肾细胞癌患者的PFS(HR=0.39，P<0.001)和总生存(OS：HR=0.66，P=0.005)。
截至2021年3月31日，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和舒尼替尼组关于PFS的中位随访时间分别为27.8个月(IQR：20.3~33.8个月)和19.4个月(IQR：5.5~32.5个月)，中位PFS分别为23.3个月(95%CI 20.8~27.7个月)和9.2个月(95%CI 6.0~11.0个月;HR=0.42，95%CI 0.34~0.52);两组12个月、18个月和24个月的PFS率分别为70.6% vs. 38.4%、57.2% vs. 31.2%和48.6% vs. 22.6%;两组分别有37%和62%的患者接受了后续的抗癌治疗，从随机分配到后续治疗的中位时间分别为14.8个月和7.1个月。
仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和舒尼替尼组关于OS的中位随访时间分别为33.7个月(IQR：27.4~36.9个月)和33.4个月(IQR：26.7~36.8个月)，中位OS均未达到(HR=0.72，95%CI 0.55~0.93);两组12个月、18个月、24个月和36个月的OS率分别为91.4% vs. 80.2%、86.9% vs. 73.8%、80.2% vs. 69.7%和65.5% vs. 61.8%。
(编译 刘雨奇)
更多血液系统肿瘤
TP53m AML患者中 allo-HSCT为改善…
美国梅奥诊所Badar等报告，在携带TP53突变(m)的、急性髓系白血病(AML)患者中，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)为改善长期预后提供了最好的机会。(Leukemia. 2023年2月18日在线版)
为了分析近期接受allo-HSCT的、TP53m AML患者的生存预测因素，该项多中心研究纳入370例TP53m AML患者，其中68例(18%)患者的桥接治疗为allo-HSCT。患者的中位年龄为63岁(33~75岁)，复杂细胞遗传学特征者占82%，多重打击TP53m者占66%。43%的患者接受清髓性预处理，57%接受低强度预处理。急性移植物抗宿主病的发生率为37%，慢性移植物抗宿主病的为44%。
结果显示，从allo-HSCT开始计算的中位无事件生存期(EFS)为12.4个月(95%CI 6.24~18.55个月)，中位总生存期(OS)为24.5个月(95%CI 21.80~27.25个月)。利用在单变量分析中有显著性的变量进行的多变量分析显示，allo-HSCT后第100天的完全缓解在预测EFS(HR=0.24，95%CI 0.10~0.57，P=0.001)和OS(HR=0.22，95%CI 0.10~0.50，P≤0.001)方面均具有显著性。同样，慢性GVHD的发生在预测EFS(HR=0.21，95%CI 0.09~0.46，P≤0.001)和OS(HR=0.34，95%CI 0.15~0.75，P=0.007)方面也有显著性。 (编译 张书语)
更多黑色素瘤
前哨淋巴结活检在黑色素瘤患者中或…
多中心选择性淋巴结切除术试验研究组报告的一项随机临床试验是对切除阳性前哨淋巴结（SLN）后接受淋巴结观察的黑色素瘤患者的一项最大的长期区域对照的前瞻性评估研究。在大多数患者中，没有接受完全淋巴结清扫术（CLND）的SLN活检清除了累及淋巴结域内的病灶，即使是那些存在多个淋巴结域内复发风险因素的患者。SLN活检除了在分期方面有良好的价值外，在某些患者中也可被视为有治疗作用。（JAMA Surg. 2022年8月3日在线版 DOI:10.1001/jamasurg.2022.2055）
SLN活检是皮肤黑色素瘤的标准分期方法。局部疾病控制是包括淋巴结手术在内的外科干预的临床重要治疗目标。该研究的目的是探讨SLN转移患者，不行CLND的几次SLN活检会达到长期控制局部淋巴结的效果。
第二项多中心选择性淋巴结切除术试验（MSLT-II）是一项前瞻性多中心随机临床试验，随机将SLN转移患者分配接受CLND或淋巴结观察。目前的分析检查了观察患者的区域淋巴结复发。试验患者年龄为18~75岁，黑色素瘤转移至SLN。数据收集时间为2004年12月至2019年4月，数据分析时间为2020年7月至2022年1月。淋巴结观察组应用了超声，而CLND组没用。主要结果为域内（In-basin）的淋巴结复发。
结果在823例纳入患者中，男性479例（58.2%），平均年龄为52.8±13.8岁。在855个观测域中，10年时有80.2%的域内（精算；95%CI 77%~83%）无淋巴结复发。通过单变量分析，区域淋巴结无复发与年龄小于50岁 （HR=0.49，95%CI 0.34~0.70，P<0.001），非溃疡性黑色素瘤（HR=0.36，95%CI 0.36~0.49，P<0.001），薄层原发性黑色素瘤（小于1.5 mm；HR=0.46，95%CI 0.27~0.78，P=0.004），腋窝域（HR=0.61，95%CI 0.44~0.86，P=0.005），SLN阳性较少 （1个对比3个或更多：HR=0.32，95%CI 0.14 ~0.75，P=0.008）和SLN肿瘤负担（直径小于1 mm：HR=0.39，95%CI 0.26~0.60，P=0.001）或小于5%的面积（HR=0.36，95%CI 0.24~0.54，P<0.001）相关。
经多变量分析，年龄较小（HR=0.57，95%CI 0.39~0.84，P=0.004），薄层原发性黑色素瘤（HR=0.40，95%CI 0.22~0.70，P=0.002），腋窝域（HR=0.55，95%CI 0.31~0.96，P=0.03），SLN转移直径小于1 mm （HR=0.52，95%CI 0.33 ~0.81，P=0.007），面积小于5% （HR=0.58，95%CI 0.38 ~0.88，P=0.01）与域内控制有关。
当观察确定风险因素为年龄（50岁以上）、溃疡，Breslow厚度大于3.5 mm，非腋窝域、肿瘤负担最大直径1 mm或更大和/或转移面积5%或以上，不含缺失值情况下，0个风险因素患者的域内5年无病率为96%（95%CI 88%~100%），1个风险因素者的为89%（95%CI 82%~96%），2个风险因素者的为86%（95%CI 80%~93%），3个风险因素者的为80%（95%CI 71%~89%），4个风险因素者的为61% （95%CI 48%~74%），5个或6个风险因素者的为54%（95%CI 36%~72%）。
（编译 刘宇）
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Nirogacestat治疗进展性硬纤维瘤效…
美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Gounder等报告，在罹患进展性硬纤维瘤的成人患者中，Nirogacestat与无进展生存期、客观缓解率、疼痛、症状负担、身体功能、角色功能和健康相关生活质量方面的显著改善均相关。其不良事件较为常见，但大多为低度。(N Engl J Med. 2023; 388: 898-912.)
硬纤维瘤是一种罕见的、局部侵袭性的、高复发的软组织肿瘤，没有获批的治疗方法。该项国际随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究入组患有进展性硬纤维瘤的成人患者，等比分予γ-分泌酶抑制剂Nirogacestat(150 mg)或安慰剂。主要终点为无进展生存期(PFS)。
结果显示，2019年5月到2020年8月，共有70例患者被分配接受Nirogacestat，72例被分配接受安慰剂。与安慰剂相比，Nirogacestat治疗具有显著的PFS获益(HR=0.29，95%CI 0.15~0.55，P<0.001);两组的2年无事件发生概率分别为76%和44%。在预先指定的亚组中，两组间的PFS差异是一致。Nirogacestat组和安慰剂组的客观缓解率分别为41%和8%(P<0.001)，中位的至缓解时间分别为5.6个月和11.1个月，完全缓解率分别为7%和0%。
在继发的、患者报告结局方面，组间有显著差异，包括疼痛、症状负担、身体或角色功能，以及健康相关生活质量(P≤0.01)。Nirogacestat常见的不良事件包括腹泻(84%)、恶心(54%)、疲劳(51%)、低磷血症(42%)和斑丘疹(32%);95%的不良事件为1级或2级。在接受Nirogacestat治疗的36例育龄女性中，27例(75%)出现与卵巢功能障碍一致的不良事件，其中20例(74%)得到解决。
(编译 邰天宇)
