郭军  盛锡楠 

近年来，黑色素瘤研究突飞猛进，尤其针对于晚期黑色素瘤，个体化靶向治疗和免疫治疗的手段层出不穷，以vemurafenib为代表的靶向治疗和以ipilimumab为代表的免疫治疗均取得了较好的临床疗效，随着二者在临床的广泛应用，如何选择靶向治疗的合适治疗人群、如何处理免疫治疗的临床副反应，进而更加有效安全的诊治黑色素瘤患者，成为了近期黑色素瘤研究的热点。

以BRAF激酶抑制剂为主的靶向治疗是近年黑色素瘤研究的热点内容。在欧美白种人中BRAF-V600E突变的黑色素瘤约占50%，在中国黑色素瘤人群则占近1/4。Vemurafenib和dabrafenib作为近年来研制的BRAF-V600E抑制剂，在 BRAF突变的晚期黑色素瘤人群获得较大的反应率并延长了无进展生存期。但研究发现，仍有近40%的患者在治疗早期即对BRAF-V600E抑制剂“无反应”，这些患者肿瘤进展快，且BRAF-V600E抑制剂治疗无效，预后较差，只有早期识别其BRAF-V600E抑制剂治疗无效，这类患者才能尽快调整治疗方案，进而选择其他靶向或免疫治疗药物。那么是否存在某些生物标志物可预测BRAF-V600E抑制剂的疗效呢？2013年国际分子靶向与肿瘤治疗会议上，来自于麻省总医院肿瘤中心的Ryan B. Corcoran教授报道了一项新的研究结果。该研究指出，BRAF突变的患者存在约15-20个可能耐药机制，但只有在这些耐药通路的下游找到一个共同的普遍耐药通路，才能最有效的识别耐药患者。而在黑色素瘤肿瘤细胞，S6的磷酸化（P-S6），可能就是这个共同的耐药通路。在一项回顾性分析中，观察了9例BRAF突变黑色素瘤患者，这些患者在BRAF抑制剂治疗前或初始治疗后均接受了组织活检，并通过实时定量免疫荧光技术测定P-S6水平。结果显示与3例P-S6治疗后P-S6水平未抑制的患者相比，6例治疗后P-S6水平抑制的患者的PFS延长了5倍之多，HR 0.19（95%CI，0.01-0.84；P=0.03）。其中P-S6水平未抑制的患者，中位PFS仅仅为3-4个月，而6例P-S6水平抑制的患者中位PFS时间尚未达到。简而言之，P-S6水平抑制有可能提示BRAF抑制剂敏感，而水平未抑制则提示BRAF抑制剂无效，该项技术有可能在BRAF抑制剂治疗1周甚至快至1天便对肿瘤治疗是否起效做出预测，而传统的影像学评价则通常需要6-8周，因此可以最大程度为患者后续治疗争取时间。但因样本量小，尚需要大规模研究进一步证实。

2011年3月25日美国FDA批准靶向免疫治疗药物（Ipilimumab）用于治疗晚期黑色素瘤，这是近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存的药物，也是近10余年来唯一一个获得FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物。Ipilimumab作为免疫治疗药物，其副反应与传统化疗药物和靶向药物的副反应存在明显差异，伴随着 Ipilimumab等免疫治疗药物在临床中的逐步应用，免疫治疗药物毒副反应的处理也逐步规范。Ipilimumab治疗可能伴有众多免疫相关的不良事件，包括肠炎，肝炎，垂体炎，葡萄膜炎，和皮肤相关的副作用。皮肤相关的不良事件包括皮疹，瘙痒和白癜风。其中皮疹的发生率达24%，而重度皮疹占2％。Ipilimumab的相关皮疹的特点是离散的，伴轻度鳞屑，红斑，瘙痒性丘疹，可以凝聚成薄斑块，最常累及躯干和四肢，脸部和头部少见，手掌和脚掌则更少累及。皮肤组织学上，则可出现海绵样表皮，真皮乳头水肿，血管周围的淋巴细胞，嗜酸性粒细胞的浸润。皮疹通常发生在治疗过程中的早期，初始用药后的第3-4周，也存在更早出现或治疗结束后出现的可能。皮疹出现同时可伴随外周血嗜酸性粒细胞显着增加，随着Ipilimumab的反复应用，皮疹可能会进一步加重。皮疹非剂量依赖性，通常耐受性良好，往往是自限性的，几周到几个月即可缓解或消失。Ipilimumab患者中近31%患者可发生皮肤瘙痒，可伴有皮疹和皮肤干燥，但也可能单独发生。治疗后出现白癜风的患者占2%至4%，这种色素脱失往往是不可逆的，可表现较局限，也可能广泛。针对于以上副反应的处理也逐渐规范：1.皮疹：对于1级和2级皮疹，治疗包括外用皮质类固醇。3级皮疹，需口服皮质类固醇，如口服泼尼松1mg/kg qd，Ipilimumab可继续应用除非皮疹继续增多。4级皮疹，建议永久停药，并推荐口服强的松1-2 mg/kg qd。2.皮肤瘙痒：一般建议包括使用无酒精的润肤霜，能润泽肌肤。冷敷，外用皮质类固醇可能会有助于缓解瘙痒。全身性的抗组胺药物亦可能有益，其中第二代抗组胺药物，如氯雷他定、盐酸西替利嗪、盐酸非索非那定，多推荐白天使用。而第一代抗组胺药物，如苯海拉明和羟嗪，通常推荐夜间使用。局部或口服应用多虑平（一种三环类抗抑郁药），也可用于减少皮肤瘙痒。而其他可能治疗皮肤瘙痒的药物诸如GABA受体激动剂（如加巴喷丁）和阿瑞吡坦（神经激肽-1受体拮抗剂），则在进一步研究中。

白癜风：虽然目前无明确针对治疗，但是尽量避免日光照射仍显重要。应建议患者使用广谱防晒霜SPF 30，若接受超过2个小时阳光照射，建议患者穿戴太阳防护服，太阳镜，和广泛镶边的帽子。此外，应建议患者避免在10:00 AM至4:00 PM接受阳光直射。总之，Ipilimumab治疗引起的皮肤反应的识别和治疗很重要，因为它们是免疫相关的副作用常见的表现，适当的处理则可以帮助患者顺利完成治疗。

随着靶向药物和免疫药物在晚期黑色素瘤患者的广泛应用，如何选择合适治疗人群进而实现个体化靶向或免疫治疗，如何处理新型药物的治疗副反应进而帮助患者顺利完成治疗，将会是未来晚期黑色素瘤研究的两个重要热点，期待着这些研究结果能给医患带来福音。