胃肠肿瘤生物学研究室-北京大学肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院、北京市肿瘤防治研究所

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一、科室简介

胃肠肿瘤生物学研究室成立于2016年9月7日，主要基于肿瘤组学研究，以转化医学为研究方向，坚持临床与基础研究相结合，致力于识别肿瘤的早诊标志物及治疗靶点，以延长患者生存期。

二、课题组主要研究工作

基因变异是肿瘤发生的关键事件也是肿瘤治疗靶点的主要来源，尽管之前已有基于基因组测序识别胃癌突变基因的研究，但结果显示，与其他癌肿不同，胃癌的突变基因是没有突变热点的，这使其不利于靶向药物的研发。基因变异不仅来源于突变，还来源于拷贝数变异，但目前缺乏对胃癌结构变异的系统研究。为此，我们采集了具有代表性的胃癌配对样本，进行了全基因组测序研究，并首次在国际上构建了胃癌结构变异图谱。发现相对于基因突变，胃癌是以拷贝数扩增为主的肿瘤。为了识别胃癌的治疗靶点，我们首先分析了癌基因拷贝数扩增的机制。结果发现除了常见的双微粒、染色体危象等复杂结构变异外，相较于其他肿瘤，胃癌中存在较高频率的串联重复现象。串联重复只会导致基因增加一个拷贝数，因此由该机制产生的癌基因常常被忽略。更为重要的是，我们发现在早期胃癌中，串联重复可同时导致两个或两个以上个重要癌基因的扩增，提示由串联重复产生的癌基因在肿瘤发生过程中发挥了重要作用。为此我们着重分析了串联重复，发现该基因导致了HER2、C-MYC等重要癌基因的拷贝数扩增，同时我们还识别了一组包括ZFP36L2在内的新的癌基因。

本实验室主要对这些新的癌基因基因功能机制研究。初步的功能和机制研究显示这些等具有促进正常细胞恶性转化的能力，靶向该基因可显著降低肿瘤细胞在体内的增殖，提示该基因可作为胃癌治疗的潜在靶点。另外，我们还发现一些癌基因可通过抑制免疫细胞的激活促进肿瘤的免疫逃逸，靶向这些基因可提高肿瘤的免疫治疗疗效。

三、实验室近三年发表的代表性论文

1. Qiao J^#, Tian Y^#, Cheng X, Liu Z, Zhou J, Gu L, Zhang B, Zhang L, Ji J, Xing R*, Deng D*: CDKN2A Deletion Leading to Hematogenous Metastasis of Human Gastric Carcinoma. Frontiers in Oncology, 2021,11:801219

2. Yang B^#, Wu A^#, Hu Y, Cui Tao, Wang JM, Lu Y and Xing R: Mucin 17 inhibits the progression of human gastric cancer by limiting inflammatory responses through a MYH9-p53-RhoA regulatory feedback loop. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2019, 38(1):283.

3. Xing R^#,*, Zhou Y^#, Yu J^#, Yu YY^#, Nie YZ^#, Luo W^#, Yang C^#, Xiong T,WILLIAM k.k. Wu, Li ZH, Yang B, Lin SY, Hu YQ,Li L, Han LJ, Yang C, Huang SG,Huang SP, Zhou R, Li J, Wu KC, Fan DM, Tang GB, Dou JH, Zhu ZG, Ji JF*, Fang XD* and Lu YY*: Whole-genome sequencing reveals novel randem-duplication hotspots and a prognosis mutational signature in gastric cancer. Nature communications, 2019,10(1):2037.

4. Yan J, Yang B, Lin S, Xing R* and Lu Y*: Downregulation of miR-142-5p promotes tumor metastasis through directly regulating CYR61 expression in gastric cancer. Gastric cancer, 2019, 22(2): 302-313.

5. Xia N, Cui J, Zhu M, Xing R* and Lu Y*: Androgen receptor variant 12 promotes migration and invasion by regulating MYLK in gastric cancer. Journal of pathology, 2019, 248(3):304-315.

6. Lin S, Zhang Y, Hu Y, Yang B, Cui J, Huang J, Wang JM, Xing R* and Lu Y*: Epigenetic downregulation of MUC17 by H. pylori infection facilitates NF-κB-mediated expression of CEACAM1-3S in human gastric cancer. Gastric cancer, 2019, 22:941-954.

7. Peng L^#, Xing R^#, Liu D^#, Bao L^#, Cheng W, Wang H, Yu Y, Liu X, Jiang L, Wu Y, An Z, Liang Q, Kim RN, Shin YKe, Yang H, Wang J, Yu J, Zhang X, Xu X, Yang J, Wu K, Zhu S* and Lu*: Characterization and validation of somatic mutation spectrum to reveal heterogeneity in gastric cancer by single cell sequencing. Science Bulletin, 2019, 64:236-244.

8. Zhu M^#, Wang H^#, Cui J, Li W, Pan Y, An G, Zhang Q＊, Xing R＊and Lu Y＊: Calcium-binding protein S100A14 induces differentiation and suppresses metastasis in gastric cancer. Cell death and disease, 2017, 20;8(7):e2938.

9. Zhu H^#, Zhang L^#, Yan S, Li W, Cui J, Xia N, Yang Y, Yuan J, Chen X, Luo J, Chen R＊, Xing R＊, Lu Y＊, Wu N＊: LncRNA16 is a potential biomarker for diagnosis of early-stage lung cancer that promotes cell proliferation by regulating the cell cycle. Oncotarget, 2017, 8(5):7867-77.

10. Xing R^#, Li L^#, Chen L^#, Gao Z^#, Wang HY, Li WM, Cui JT, Tian G, Liang QY, Yu J, Sung JJ, Luo GB, Gao HJ, Xu X, Yang HM, Wang J, Zhang X, Wang JM, Huang JQ, Yu YY, Wang J＊ and Lu YY＊: Copy number variations of HLA-I and activation of NKp30 pathway determine the sensitivity of gastric cancer cells to the cytotoxicity of natural killer cells. Oncogene, 2016, 35: 2584-91.

11. Pan Y^#, Lin S^#, Xing R^#, Zhu M, Lin B, Cui J, Li W, Gao J, Shen L, Zhao Y, Guo M, Wang JM, Huang J＊and Lu Y＊. Epigenetic Upregulation of Metallothionein 2A by Diallyl Trisulfide Enhances Chemosensitivity of Human Gastric Cancer Cells to Docetaxel through Attenuating NF-kappaB Activation. Antioxid Redox Sign, 2016, 24(15):839-54.

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